La principal hipótesis se basa en plantear una combinación de factores propios y de factores externos. Así, resulta fácil explicar que una determinada persona tiene una determinada carga genética que la hace “susceptible”, y que en el transcurso de su vida “tropieza” con un factor ambiental capaz de despertar el desarrollo de la enfermedad. Es como la metáfora de la llave y la cerradura, cada persona tiene su propia “llave” en el ambiente que “abre la puerta a su enfermedad”.
¿Cuántos genes alterados necesita una persona para padecer una EAS? ¿Y con cuántos factores ambientales, de qué tipo y en qué secuencia temporal deben interactuar con esta carga genética?. Cientos, o quizás miles de interacciones, algunas irreversibles, otras quizá no; algunas que suman, otras que restan. Y todo ello para intentar explicar una enfermedad en una determinada persona, con resultados que posiblemente no sirvan para explicar la misma enfermedad en la persona de al lado. La propia heterogeneidad de estas enfermedades en su expresión clínica e inmunológica, diferente en cada persona, seguro que tiene su traducción en un mismo grado de heterogeneidad desde el punto de vista etiopatogénico.